Jacek Kujawski, Kornelia Czaja
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego, Wydział Farmaceutyczny, Katedra i Zakład Chemii Organicznej, ul. Grunwaldzka 6, 60-780 Poznań
W ramach kontynuacji studiów dotyczących właściwości fizyko-chemicznych poszczególnych azahetarenów o potencjalnej aktywności biologicznej1-3 zsyntetyzowane w Katedrze pirazolopochodne poddano symulacji (Gaussian G09 D.01, Gromacs 5.0.5) z ważnymi z punktu widzenia kancerogenezy jonami Mg2+ i wykazano ich powinowactwo z protonem pirolowego atomu azotu N-H oraz pozycji C3 systemu pirazolowego. Wnioski wyciągnięto w oparciu o formalizm DFT (B3LYP/6-31G(d,p)/CPCM) oraz dynamikę klasyczną (GAFF/TIP3P).1 Mając na względzie pozytywne wyniki badań w modelu in vitro z użyciem wybranych linii komórek nowotworowych, dimeryczny analog indazolowy poddano symulacji interakcji z nukleozydami (guanozyna, adenozyna, cytydyna, tymidyna) oraz fragmentem 3’-5’-DNA. W tym celu wykorzystano formalizm DFT i podejście B3LYP/6-31G(d,p)/PCM oraz model hybrydowy QM:MM (B3LYP/6-31G(d,p):UFF). Wykazano, iż orientacja adduktów badanego azolu z tymidyną i cytydyną nie jest koplanarna, jednakże oddziaływanie ich składowych dało się opisać istotną wartością energii (wynoszącej ok. -10 kcal/mol), w której znaczący udział w kontekście formowania wiązań wodorowych miał proton N-H pirazolu i stabilizujący wpływ ugrupowania sulfonowego.2 Analogiczną rolę pirolowego atomu azotu i grupy sulfonowej skondensowanego analogu pirazolu zauważono w przebiegu symulacji interakcji azolu z (istotnymi z punktu widzenia kieszeni receptowej licznych kinaz białkowych oraz procesu kancerogenezy) aminokwasami: Ala, Lys, Glu, Met. Warianty orientacji oraz energie oddziaływania poszczególnych adduktów azol–aminokwas prześledzono w oparciu o formalizm DFT i podejścia: a) B3LYP/6-31G(d,p), b) CAM-B3LYP/6-31G(d,p), c) B3LYP/6-311+G(d,p), d) PBE0/6-31G(d,p), e) M06L/6-31G(d,p) i model rozpuszczalnikowy CPCM. Naturę tworzonych międzycząsteczkowych wiązań wodorowych przedyskutowano w oparciu o wyznaczone parametry (przesunięcia chemiczne, stałe sprzężenia i kąty torsyjne) widm 1H NMR (metoda GIAO) oraz analizę topologiczną gęstości elektronowej (analizę Badera AIM i program AIMAll ver. 14.11.23 (2014)). Wykazano, iż istotnym poziomem oddziaływania cechowały się addukty azol–Ala, azol–Glu i azol–Met, których geometrię zoptymalizowano w podejściu B3LYP/6-31G(d,p). Z kolei w przypadku interakcji badanego heterocyklu z lizyną największą (co do wartości bezwzględnej) energią oddziaływania odznaczał się addukt azol–Lys zoptymalizowany z użyciem funkcjonału PBE0.3
1Czaja K.; Kujawski J.; Girreser U.; Panek J.J.; Doskocz M.; Bernard, M.K. Arkivoc 2016, 4, 22-43.
2Kujawski J.; Czaja K.; Doskocz M.; Bernard M.K.; Drabińska B.; Kruk J.; Myka A. Comput. Theor. Chem. 2015, 1059, 45-50.
3Czaja K.; Kujawski J.; Jodłowska-Siewert E.; Szulc P.; Ratajczak T.; Krygier D.; Chmielewski M.K.; Bernard, M.K. J. Chem. 2017, in press.